1. 경고
1) 자살성향 및 항우울제
주요우울증이나 다른 정신과적 질환을 가진 소아, 청소년 및 젊은 성인(18～24세)에 대한 단기간의 연구에서 항우울제가 위약에 비해 자살 충동과 행동(자살 성향)의 위험도를 증가시킨다는 보고가 있다. 소아, 청소년 또는 젊은 성인에게 이 약이나 다른 항우울제 투여를 고려중인 의사는 임상적인 필요성이 위험성보다 높은지 항상 신중하게 고려해야만 한다. 단기간의 연구에서 25세 이상의 성인에서는 위약과 비교하였을 때 항우울제가 자살 성향의 위험도를 증가시키지 않았고, 65세 이상의 성인에서는 위약에 비해 항우울제에서 이러한 위험이 감소하였다. 우울증 및 다른 정신과적 질환 자체가 자살 위험 증가와 관련이 있다. 항우울제로 치료를 시작한 모든 연령의 환자는 적절히 모니터링 되어야 하며 질환의 악화, 자살 성향 또는 적개심, 공격성, 분노 등 다른 비정상적인 행동의 변화가 있는지 주의 깊게 관찰되어야 한다. 환자의 가족이나 보호자 또한 환자를 주의 깊게 관찰하고 필요한 경우 의사와 연락하도록 지도한다. 이 약은 소아 및 청소년에서의 사용은 승인되지 않았다.
2) 무과립세포증
이 약의 투여중 과립구감소 혹은 무과립구증으로 나타나는 골수기능억제가 보고되었다. 이것은 대부분 투여 4-6주 후에 나타났고 일반적으로 투여 종료 후에 회복되었다. 그러나 무과립구증은 매우 드물게 치명적일 수 있다. 이 약의 임상시험에서 가역적 무과립구증이 드물게 보고되었다. 이 약의 시판후 조사기간동안 무과립구증이 매우 드물게 보고되었고, 대부분 가역적이었으나 몇몇 경우는 치명적이었다. 치명적인 사례와 관련된 모든 환자는 65세 이상이었다. 만약 환자가 백혈구감소와 함께 목이 아프거나 열, 위염, 감염증상이 나타나면 이 약의 투여를 중단하고 세밀히 관찰하여야 한다.
3) MAO저해제
MAO저해제와 다른 항우울제를 병용하는 환자 및 최근 항우울제의 복용을 중단하고 MAO저해제 복용을 시작한 경우 심각하고 때때로 치명적인 반응 즉, 구역, 구토, 안면홍조, 어지러움, 진전, 산동, 강직, 발한, 고온증, 심장지표의 빠른 변화와 함께 자율신경계의 불안정, 격앙에서 혼수까지의 정신상태의 변화등이 보고되었다. 이 약의 복용에 의해 이러한 반응이 나타난 예는 없지만 MAO저해제와 병용투여하거나 MAO저해제 복용시작이나 중단 14일이내 이 약을 투여하지 않도록한다.
4) 동시적인 전기쇼크요법에 관한 경험은 불충분하다.
5) 이 약에 함유되어 있는 인공감미제 아스파탐은 체내에서 분해되어 페닐알라닌으로 대사되므로, 페닐알라닌의 섭취를 규제할 필요가 있는 유전성질환인 페닐케톤뇨증 환자에는 투여하지 말 것(아스파탐 함유제제에 한함)
※ 1일 허용량 제한 : 아스파탐 함량을 WHO 권장량(40mg/kg/1일) 이하로 조정(가능한 한 최소량 사용)할 것(60kg 성인 : 1일 최대 복용량 2.4g) 2. 다음 환자에게는 투여하지 말 것.
1) 이 약 및 기타 첨가제에 대한 과민성의 기왕력 환자.
2) 이 약은 유당을 함유하고 있으므로, 갈락토오스 불내성(galactose intolerance), Lapp 유당분해효소 결핍증(Lapp lactase deficiency) 또는 포도당-갈락토오스 흡수장애(glucose-galactose malabsorption) 등의 유전적인 문제가 있는 환자에게는 투여하면 안됩니다. (미르타자핀에 한함)
3) 과당 불내성, 글루코오스-갈락토오스 흡수부전 혹은 수크라제-이소말타제 부족의 드문 유전적 문제를 가진 환자에게 이 약을 투여해서는 안된다. (코팅된 미르타자핀에 한함) 3. 이상반응
1) 투여중단을 유발한 이상반응
6주간의 임상시험에서 이 약을 투여한 453명중 16%가 이상반응으로 인해 투여를 중단하였으며 위약투여군은 361명중 7%였다. 투약중단을 유발하였고 약물 투여관련성이 있는 (즉 위약 투여군에 비해 적어도 2배의 탈락율을 보인 이상반응) 이상반응은 졸음 (10.4% 대 2.2%), 구역(1.5% 대 0%)이었다.
2) 가장 많이 관찰된 이상반응
임상시험에서 이 약 투여에 의한 이상반응으로 가장 많이 관찰되거나(5%이상) 위약투여군과 동일한 빈도로 관찰되지 않은(적어도 위약투여군의 2배) 이상반응은 졸음 (54% 대 18%), 식욕증가(17% 대 2%), 체중증가(12% 대 2%), 어지러움(7% 대 3%)이었다.
3) 이 약 투여환자중 1% 또는 그 이상 빈도로 일어난 이상반응
다음은 이 약 5-60㎎/day를 투여한 미국에서의 단기간 위약조절시험의 결과로서 약물투여동안 때때로 적어도 1번의 증상이 일어난 환자의 각군당 비율이다. 의사가 알아야 할 것은 환자배경 및 기타 다른인자들은 임상시험마다 다를 수 있으므로 이 표로 평상시 진료과정에 이상반응을 예측할 수 없다는 것이다. 마찬가지로 여기에서의 빈도는 다른처치방법 사용조사자가 실시한 다른 조사에서 얻은 표와 비교될 수 없다. 그러나 이 표를 연구할 환자의 이상반응 발현율에 대행 약물과 비약물성 요인의 상대적 기여도를 예상하는데 이용할 수 있다. < 단기간의 미국조절시험에서 이상반응의 빈도¹(≥1%) > | 신체부위 이상반응 | 미르타자핀(n=453) | 위약(n=361) | | 전반적 | | 무력증 | 8% | 5% | | 독감증후군 | 5% | 3% | | 요통 | 2% | 1% | | 소화기계 | | 구갈 | 25% | 15% | | 식욕증가 | 17% | 2% | | 변비 | 13% | 7% | | 대사 및 영양장애 | | 체중증가 | 12% | 2% | | 말초부종 | 2% | 1% | | 부종 | 1% | 0% | | 근골격계 | | 근 육 통 | 2% | 1% | | 신경계 | | 졸음 | 54% | 18% | | 어지러움 | 7% | 3% | | 비정상적 꿈 | 4% | 1% | | 사고비정상 | 3% | 1% | | 진전 | 2% | 1% | | 착란 | 2% | 0% | | 호흡기계 | | 호흡부전 | 1% | 0% | | 요로기계 | | 뇨빈도 | 2% | 1% |
¹미르타자핀 투여로 적어도 1%이상 환자에 나타났던 증상이 포함되었다. 미르타자핀보다 위약에 발현빈도가 많은 다음 증상은 제외되었다. : 두통, 감염, 통증, 흉통, 심계항진, 빈맥, 기립성 저혈압, 구역, 소화불량, 설사, 불면, 고장, 신경질, 성욕감퇴, 긴장항진, 인두염, 비염, 발한, 약시, 이명, 미각변화
4) ECG 변화
미르타자핀, 위약투여군 모두 투여 6-8주에 약 3%의 환자가 비슷한 비정상적 변화를 보여주었다. 이 비정상은 일반적으로 임상적 유의성이라 여겨지지는 않았다.
5) 소아, 청소년 및 젊은 성인(18～24세)에서의 자살 성향의 증가
6) 이 약을 시판하기전에 관찰된 다른 이상반응
시판전 평가시 임상시험에 2,796명의 환자에게 이 약의 다회용량이 투여되었다. 이 약 복용상태, 복용기간은 매우 다양하였고 공개 및 이중맹검, 비조절 및 조절 시험, 외래 및 입원환자, 고정용량 및 적정 용량등이 시험에 포함되었다. 약물사용에 의한 바람직하지 않은 증상은 임상조사자에 의해 그들이 선택한 용어로 기록되었으므로, 먼저 유사한 바람직하지 않은 증상을 그룹화하여 몇 개의 표준화된 증상분야로 나누지 않고서는 환자개인이 경험한 이상반응의 비율을 유의성있게 통계로 잡는 것은 불가능하다. 테이블화할 때는 보고된 이상반응을 COSTART based dictionary terminology에 따라 분류하였다. 그러므로 주어진 빈도는 이 약을 복용하는 동안 적어도 1회 이상, 인용된 증상타입을 경험한, 이 약을 다회복용한 2,796명에 대한 비율이다. 보고된 모든 증상은 이미 앞의 표에 수재된것만 제외하고 모두 포함된 것 이다. 이 증상들이 이 약 복용중에 일어났다하더라도 꼭 인과성이 있는 것은 아니라는 것을 강조하는 것이 중요하다. 증상들은 신체부위에 따라 분류되었고 다음 정의에 따라 감소되는 빈도순으로 표기되었다. : 빈번한(frequent) 이상반응은 적어도 1/100명중 1회이상 일어나는 것이며 드문(infrequent) 이상반응은 1/100～1/1,000명중 일어나는것, 매우 드문(rare) 이상반응은 1/1,000명 보다 작은 것이다. 앞의 표에 수록되지 않은 증상들만 아래에 나열하였다.
전 신
빈 번 : 권태감, 복통, 급성복부증후
드 문 : 떨림, 열, 안면부종, 궤양, 광감작반응, 목경직, 목통증, 복부팽창
매우드문 : 봉와염, 흉골아래의 가슴통증, 피로
심혈관계
빈 번 : 고혈압, 혈관확장
드 문 : 협심증, 심근경색, 서맥, 심실성 기외수축, 실시, 편두통, 저혈압
매우드문 : 심방성 부정맥, 이단현상, 혈관성 두통, 폐색전, 뇌혈전, 심비대, 정맥염, 좌심부전
소화기계
빈 번 : 구토, 식욕부진
드 문 : 트림, 설염, 담낭염, 구역 및 구토, 잇몸출혈, 위염, 대장염, 간기능시험 비정상
매우드문 : 혀탈색, 궤양성위염, 타액선 확장, 타액분비과다, 장폐쇄, 췌장염, 아프타성 위염, 간경변, 위염, 위장염, 구강모닐리아증, 혀부종, 설사, 구강 감각저하, 입부종
내분비계
매우드문 : 갑상선종, 갑상선기능저하증
혈액 및 림프계
매우드문 : 골수저하(과립구감소증, 무과립구증, 재생불량성 빈혈, 혈소판 감소), 림프절병증, 백혈구감소증, 점상출혈, 빈혈, 임파구증가증, 범혈구감소증, 호산구증다증
대사 및 영양장해
빈 번 : 갈증
드 문 : 탈수, 체중감소
매우드문 : 통풍, SGOT 상승, 비정상적 치유, 산포스파타제 상승, SGPT 상승, 당뇨병
근골격계
빈 번 : 근무력증, 관절통
드 문 : 관절염, 건초염
매우드문 : 병적인 골절, 골다공증성 골절, 골통, 근염, 건파열, 관절증, 점액낭염
신 경 계
빈 번 : 감각이상, 감정둔마, 우울, 운동기능 감소증, 지각이상, 두통
드 문 : 운동실조(증), 섬망, 환상, 탈인격, 운동장해, 추체외로증후군, 환각, 조병적 반응, 신경증(정신기능의 장해), 다행감, 유편집증반응
매우드문 : 실어증, 안(구)진(탕증), 혼미, 치매, 복시, 약물의존성, 편마비, 발작, 근력저하, 간대성근경련, 정신병적 우울, 금단증후군, 초조, 진전, 하지불안, 실신, 불안* ,불면*, 정신운동성 불안**,구강 감각이상
호흡기계
빈 번 : 기침증가, 부비강염
드 문 : 비출혈, 기관지염, 천식, 폐염
매우드문 : 질식, 후두염, 기흉, 딸꾹질
피부와 부속기관
빈 번 : 소양, 발적
드 문 : 여드름, 박탈성피부염, 대부건조, 헤르페스, 탈모
매우드문 : 두드러기, 대상포진, 피부 과위축, 지루, 피부궤양, 발진
특수감각기관
드 문 : 안통, 눈조절기능 비정상, 결막염, 난청, 각결막염, 유루장해, 녹내장, 청각과민증, 귀통증
매우드문 : 안건염, 부분의 일시적인 난청, 중이염, 미각상실, 착후각
요로기계
빈 번 : 요로감염
드 문 : 신장의 결석, 방광염, 배뇨곤란, 뇨실금, 뇨저류, 질염, 혈뇨, 유방통, 무월경, 월경곤란, 대하, 임포덴스
매우드문 : 다뇨, 요도염, 자궁출혈, 생리통, 비정상적 사정, 유방출혈, 유방확대, 긴박뇨
*일반적으로 항우울제 투여 후 불안 및 불면이 발생 혹은 악화되었다. 이 약 사용에서는 매우 드물게 보고되었다.
**정좌불능증, 운동항진증 포함
7) 국내 시판후 조사결과
국내에서 6년동안 6,850명을 대상으로 실시한 시판후 조사결과 이상반응의 발현빈도율은 인과관계와 상관없이 25.85%(1771건/6850명)로 보고되었고, 이 중 이 약과 인과관계가 있는 것으로 조사된 것은 24.25%(1661건/6850명)이다. 졸음이 5.71%(391건)로 가장 많았고, 그 다음은 과다진정 4.00%(274건), 현기증 2.93%(201건)의 순으로 나타났다. 이중 시판 전 임상시험에서 나타나지 않았던 새로운 이상반응 중 본제와 관련성이 있다고 생각되거나 관련 가능성이 있는 이상반응으로는 건망증이 0.03%(2건), 안면떨림, 피로감, 이명이 각각 0.01% (각각 1건) 보고되었다.
8) 시판후 조사에서 이 약을 단독으로 투여받은 환자에서 매우 드물게 세로토닌 증후군이 발생하였다. 4. 일반적 주의
1) 졸음 : 임상시험에서 이 약 복용환자는 위약투여군 18%, 아미트립틸린 60%에 비해 54%에 나타났다. 이 연구에서 졸음으로 인해 이 약 복용환자의 10.4%가 복용을 중단하고 위약은 2.2%이었다. 이 약의 졸음에 대해 내성이 생겼는지의 여부는 불명확하다. 수행능력손상에 대한 이 약의 잠재적인 확실한 효과때문에 경각심을 요구하는 업무에 종사하는 환자들은 그들의 정신운동수행능에 대한 약물의 효과가 측정될 수 있을 때까지 주의해야 한다.
2) 어지러움 : 임상시험에서 미르타자핀 7%, 위약은 3%, 아미트립틸린은 14%에 나타났다. 이 약 복용과 관련하여 관찰된 어지러움에 대해 내성이 나타났는지의 여부는 불명확하다.
3) 식욕증가/체중증가 : 임상시험에서 미르타자핀 17%, 위약 2%, 아미트립틸린 6%에서 식욕이 상승됨이 보고되었다. 동일시험에서 체중이≥7% 증가된 환자는 미르타자핀 7.5%, 위약 0%, 아미트립틸린 5.9% 이었다. 시판전 실시된 임상시험에서 이 약 복용환자의 8%가 체중증가로 복용을 중단하였다.
4) 콜레스테롤/트리글리세라이드 : 임상시험에서 절식하지 않은 상태의 콜레스테롤수치가 정상치의 상한선이상≥20% 증가가 관찰된 환자는 미르타자핀 15%, 위약 7%, 아미트립틸린 8%이었다. 동일시험에서 절식하지 않은 상태의 트리글리세라이드 500mg/dL이상 증가가 미르타자핀 6%, 위약은 3%, 아미트립틸린은 3%이었다.
5) 트란스아미나제 상승 : 임상적으로 유의성 있는 ALT (SGPT)의 상승(정상치의 상한치보다 3배이상)이 임상시험에서 미르타자핀 2.0%(8/424), 위약 0.3%(1/328), 아미트립틸린 2.0%(3/181)에서 나타났다. ALT가 상승한 대부분의 환자가 간기능 이상과 연관있는 증상을 나타낸 것은 아니었다. 일부 환자는 ALT상승때문에 투여를 중단하였고 다른 예는 이 약 복용을 계속하여도 효소수준이 정상으로 돌아왔다. 이 약은 간기능 손상환자에게 사용시 주의해야 한다.
6) 조병/경조병(mania/hypomania)의 발현 : 임상에서 이 약 복용환자의 0.2%(3/1299)에서 조병/ 경조병이 나타났다. 빈도는 매우 낮았지만 기왕력이 있는 환자는 신중하게 복용해야 한다.
7) 발작 : 임상시험에서 2,796명중 1건만이 보고되었다. 그러나 발작 기왕력의 환자와의 조절시험이 실시되지 않았으며 간질 및 기질성뇌증후군 환자에의 투여시 신중해야 한다.
8) 자살
(1) 자살경향은 우울증에 있어서 유전적이며 확실히 치료될 때까지 계속될 수 있다. 과량복용의 위험성을 감소시키기 위해 철저한 환자관리와 함께 가장 최소량만 처방되어야 한다.
(2) 주요 우울증을 가진 환자는 항우울제를 복용중 이더라도, 질환의 뚜렷한 호전이 있을 때까지 우울증상의 악화, 자살 충동과 행동(자살 성향), 비정상적인 행동 변화의 발현을 경험할 수 있다.
(3) 자살은 우울증 및 어떤 다른 정신과적 질환의 알려진 위험요소이며, 이러한 질환들은 그 자체가 자살의 가장 강력한 예측인자이다. 그러나, 항우울제가 치료 초기 단계 동안 어떠한 환자들에 있어서는 우울증상의 악화 및 자살성향의 발현을 유도할 수도 있다는 우려가 장기간 지속되어 왔다. 항우울제(SSRI 및 기타)의 위약 대조, 단기간 임상시험의 통합 분석은 이러한 약물들이 주요 우울증 및 다른 정신과적 질환을 가진 소아, 청소년 및 젊은 성인(18-24세)에서 자살 생각 및 행동(자살 성향)의 위험도를 증가시킨다는 것을 나타내었다. 단기간의 연구에서는 25세 이상의 성인에서 위약과 비교하였을 때 항우울제가 자살 성향 위험 증가를 나타내지 않았다. 65세 이상의 성인에서는 위약에 비해 항우울제에서 이러한 위험이 감소하였다.
(4) 주요우울증, 강박장애 또는 다른 정신과적 질환을 가진 소아 및 청소년을 대상으로 한 위약 대조 임상시험의 통합 분석은 4,400명 이상 환자에서의 9개 항우울제에 관한 총 24건의 단기간 임상시험을 포함하였다. 주요우울증 및 다른 정신과적 질환을 가진 성인을 대상으로 한 위약 대조 임상시험 통합분석은 77,000명 이상 환자에서의 11개 항우울제에 관한 총 295건의 단기간(중앙값: 2개월의 지속 기간) 임상시험을 포함하였다. 약물간에 자살성향의 위험도에 있어서는 상당한 차이가 있었으나, 연구된 대부분의 모든 약물에서 젊은 성인에서의 자살성향 증가 경향이 있었다. 다른 적응증들간에 자살성향의 절대적 위험도에 있어서 차이가 있었으며, 주요우울증에서 가장 발생수가 높았다. 그러나, 위험도의 차이(항우울제 vs 위약)는 연령층 내에서, 그리고 적응증 간에 상대적으로 안정하였다. 이러한 위험도의 차이(치료받은 환자 1,000명 당 자살성향 발생수에 있어서 항우울제-위약간의 차이)를 아래 표 1.에 나타내었다.
표 1. | 연령대 | 치료받은 환자 1000명 당 자살성향 발생수에 있어서
항우울제-위약간의 차이 | | | 항우울제 관련 증가 | | <18 | 14예 많음 | | 18-24 | 5예 많음 | | | 항우울제 관련 감소 | | 25-64 | 1예 적음 | | ≥65 | 6예 적음 |
(5) 어떠한 소아 임상시험에서도 자살은 발생하지 않았다. 성인에서의 임상시험에서는 자살이 발생하였으나, 그 수는 자살에 대한 약물의 영향에 대해 어떤 결론을 내릴 만큼 충분하지 않았다. 자살성향의 위험이 약물의 장기간(즉, 여러달 이상) 사용에까지 확장될 수 있는 지에 대해서는 알려져 있지 않다. 그러나, 우울증을 가진 성인을 대상으로 한 위약 대조의 지속적인 임상시험으로부터 항우울제의 사용이 우울증의 재발을 지연시킬 수 있다는 충분한 근거가 있다.
(6) 성인이나 수개월 이상의 장기 투여 환자에서도 자살성향의 증가가 있는지 알 수 없으나, 항우울제를 사용중인 환자는 투여 초기 수개월동안 또는 용량 변경(증량 혹은 감량)을 할 때 자살 성향, 자해, 적개심등의 발현을 주의깊게 모니터링하여야 한다.
(7) 항우울제 사용 환자에서 불안, 초조, 공황장애, 불면, 흥분, 적대감, 공격성, 충동성, 정좌불능증, 경조증, 조증이 나타날 수 있는데, 이러한 증상과 연관성은 확실하지 않으나 자살성향 발현의 전구 증상일 수 있으므로 주의한다. 그리고 가족 및 보호자에게 이러한 증상이나 자살 성향에 대해 매일 모니터링하여 증상 발현시 즉시 의사에게 알리도록 교육한다.
(8) 우울증상의 계속적인 악화, 자살성향의 발현 또는 자살 성향의 전구증상일 가능성이 있는 증상 (중증이나 갑작스러운 증상, 원래의 환자에게 나타난 것이 아닌 증상)이 나타나면 이 약의 투여 중단을 고려해야 한다.
(9) 대조 임상시험에서 증명되지는 않았으나 양극성 장애를 가진 환자에서 우울증 삽화기간에 항우울제를 사용시 조증 또는 조울증 삽화를 촉진할 가능성이 있다. 따라서 항우울제 투여전 자살, 양극성 장애 또는 우울증의 가족력을 포함한 자세한 정신과적 병력에 대해 확인하여 양극성 장애의 가능성이 있는지 선별하여야 한다.
9) 지병이 있는 환자에 대한 사용
지병이 있는 환자에게 이 약을 투여한 임상경험은 제한적이므로 대사에 영향을 미치거나 혈동력학적 반응을 일으키는 질환중이거나 상태인 환자는 이 약을 처방할 때 주의해야 한다. 이 약은 최근의 심근경색이나 다른 확실한 심장질환의 기왕력 환자에 대해 체계적으로 조사되거나 어느 정도 사용된 바 없다. 위약으로 조절된 시험에서, 임상적으로 유의성있는 ECG 비정상은 나타나지 않았다. 이 약은 정상적인 지원자에 대한 초기의 임상약리시험에서 유의성있는 기립성 저혈압과 관련있었다. 기립성 저혈압은 우울환자의 임상시험에서 드물게 관찰되므로, 저혈압에 의해 확대될 수 있는 기지의 심혈관계나 뇌혈관계질환(심근경색, 협심증, 허혈성 뇌졸중 기왕력)의 환자에게 저혈압이 생기게 할 수 있는 상태(탈수, 저혈장증, 항고혈압 약제의 치료)에는 주의하여 투여한다. 이 약 배설은 중등도[사구체여과율(GFR)= 11-39mL/min/1.73㎡] 및 중증[GFR<10mL/min/1,73㎡]의 신기능장해 환자 및 간기능장해환자의 경우 감소된다.
10) 다른 항우울제와 마찬가지의 주의를 기울여야 하는 환자
(1) 전립선비대와 같은 배뇨장해, 급성협우각녹내장 및 안압상승(이 약은 매우 약한 항콜린성 작용이 매우 약하기 때문에 문제는 없을 것으로 판단된다.),
(2) 당뇨병환자
(3) 정신분열증이나 기타 다른 정신질환이 있는 환자에게 항우울제 투여시 정신병적 증상이 악화될 수 있다. (편집병적인 생각이 심해질 수 있다.)
(4) 조울병환자의 경우 우울기에 약제 투여시 조병기(manic phase)로 전환될 수 있다.
(5) 참작해야할 사항 : 항우울제는 탐닉성이 없지만 시판 후 경험에서 장기간 투여후 갑작스러운 투여중단은 금단증상을 일으킬 수 있음을 나타내었다. 금단증상의 대부분은 경증이고 스스로 제어가 가능한 것이었다. 다양하게 보고된 금단증상 가운데 어지러움, 흥분, 불안, 두통 및 구역이 가장 빈번하게 보고되었다. 금단증상으로 보고가 되었지만, 이런 증상은 원래의 질병과 관련될 수 있다. 이 약의 중단은 점진적으로 시행하는 것이 권장된다.
(6) 황달 발생시 투여를 중단해야 한다.
11) 환자를 위한 정보
의사가 이 약을 처방한 환자에게 다음 사항의 논의가 권고된다.
(1) 무과립세포증 : 이 약을 복용하는 환자는 무과립세포증의 발현위험성에 대해 경고되야 한다. 환자는 열, 떨림, 목이 아프고 점막궤양이나 다른 감염증상의 증후가 보이면 의사와 상담해야 한다. 독감양 증상이나 감염을 암시하는 다른 증상이 나타나면 특별히 주의해야 한다.
(2) 인식능 및 운동능에 대한 방해 : 이 약은 운전 혹은 기계조작에 있어서 경도에서 중등도의 영향을 미친다. 이 약은 판단, 사고 특히 운동기술을 손상시킬 수 있는데 이는 확실한 진정효과 때문이다. 이 약과 연관있는 졸리움으로 환자의 운전능, 기계조작능 등이 떨어질 수 있다. 이와 같이 환자는 이 약이 해가 될 수 있는 활동을 수행할 능력에 이상반응을 일으키지 않는다고 확인될때까지 그러한 업무에 종사시 주의해야 한다.
(3) 치료를 마치고자 할때 : 이 약 투여 1-4주안에 환자들은 개선됨을 느낄것이며 치료를 계속할지의 여부를 권고받아야 한다.
(4) 병용약제 : 환자는 다른 약제를 복용하고 있거나 복용하고자 하면 이 약이 이들 약제와 상호작용을 할수도 있으므로 의사에게 알려줘야 한다.
(5) 알코올 : 이 약 복용에 의한 인식, 운동능력의 손상이 알코올 섭취로 강화될 수 있으므로 이 약을 복용하는 동안 알코올을 피하도록 한다.
(6) 임신, 수유 : 이 약을 복용하는 동안 임신됐거나 임신하고자 할 경우 및 수유하고자 할 경우 의사에게 알려야 한다. 5. 상호작용
1) 약동학
(1) 이 약은 CYP2D6 및 CYP3A4에 의해 광범위하게 대사되고 CYP1A2에 의해 더 적은 정도로 대사된다. 건강한 지원자를 대상으로 한 상호작용 시험에서 CYP2D6저해제인 파록세틴은 이 약의 정상상태의 약동학에 영향을 미치지 않았다. CYP3A4의 강력한 저해제인 케토코나졸과 병용시 이 약의 최고혈장농도 및 AUC가 각각 약 40%, 50% 증가하였다. CYP3A4의 강력한 저해제,HIV 프로테아제 저해제, azole 항진균제, 에리스로마이신 혹은 네파조돈과 병용시 주의해야 한다.
(2) CYP3A4의 유도제인 카바마제핀 및 페니토인은 이 약의 클리어런스를 약 두배 증가시켜 혈장농도를 45-60% 감소시킨다. 카바마제핀 혹은 다른 간 대사 유도제(예. 리팜핀)와 이 약을 병용시 이 약의 용량을 증가시켜야 할 수 있다. 이러한 약물의 투약 중단시 이 약의 용량감소가 필요할 수 있다.
(3) 시메티틴 병용시 이 약의 생물학적 이용율이 50% 이상까지 증가될 수 있다. 시메티틴과 병용 시작시 이 약의 용량을 감소시키고, 시메티틴 투약이 중단되면 이 약의 용량을 증가시켜야 한다.
(4) in-vivo 상호작용시험에서, 이 약은 리스페리돈 혹은 파록세틴(CYP2D6 기질), 카바마제핀 및 페니토인(CYP3A4 기질), 아미트립틸린 그리고 시메티딘의 약동학에 영향을 주지 않았다.
(5) 사람에게 이 약과 리튬의 동시투여시 약동학에 있어 임상적으로 관련있는 영향 혹은 변화는 관찰되지 않았다.
2) 약력학
(1) 이 약은 MAO 저해제와 동시에 투여 혹은 MAO 저해제의 투약중단 후 2 주 이내에 투여해서는 안된다.
(2) 이 약은 벤조디아제핀 및 기타 진정제의 진정작용을 증가시킬 수 있다. 이러한 약들과 병용시 주의해야 한다.
(3) 이 약은 알코올의 중추신경계 억제효과를 증가시킬 수 있다. 환자는 알코올 음료를 섭취하지 않도록 지시받아야 한다.
(4) 기타 세로토닌성 약제(예. SSRI 및 벤라팍신)와 이 약의 동시 사용은 세로토닌 증후군을 유발할 수 있는 상호 작용의 위험이 있다. 시판후 경험에서 이 약 단독 혹은 SSRI 혹은 벤라픽신과 병용한 환자에서 세로토닌 증후군이 매우 드물게 발생한 것으로 나타났다. 치료에 있어 병용투여가 필요하다고 여겨진다면, 신중하게 용량변경이 이루어져야 하고 세로토닌성 과흥분의 시작 징후에 대한 면밀한 모니터링을 해야한다.
(5) 와파린을 투여한 피험자에 있어 이 약의 30mg 1일 1회 투여는 적지만 통계적으로 유의성있는 INR의 증가를 야기하였다. 고용량에서의 더욱 현저한 영향을 배제할 수는 없으므로 이 약과 와파린을 동시에 투여하는 경우에는 INR의 모니터링이 권장된다. 6. 임부, 수유부, 소아, 고령자에 대한 투여
1) 임부
임신한 랫트와 토끼에 각각 100mg/kg, 40mg/kg 까지의 용량을 투여한 생식독성 시험에서 최기형의 증거는 없었다. 그러나, 랫트의 경우 이 약을 투여한 어미의 착상후 손실이 증가하였다. 수유 첫 3일동안 새끼의 사망이 증가하고 출생후 체중은 감소하였다. 이들 사망의 원인은 밝혀지지 않았다. 이 효과는 MRHD의 3배가 아닌 20배에서 나타났다. 임신한 여성에 대한 적절하고 잘 조절된 시험은 없다. 동물의 생식시험이 항상 사람의 반응과 일치하지 않기 때문에 이 약물은 명백하게 필요할 경우에만 임신중에 사용되어야 한다.
2) 수유부
이 약이 모유중에 배설되는지의 여부는 밝혀지지 않았다. 많은 약물이 모유중 배설되므로 수유중인 여성에 이 약 투여시 주의하여야 한다.
3) 소아 및 청소년에 대한 사용
소아 및 청소년에 대한 안전성과 유효성이 확립되지 않았으므로 이 약을 투여하지 않는 것이 바람직하다.(경고항 참조)
4) 고령자에 대한 사용
때때로 고령자는 항우울제의 이상반응에 대하여 더 민감하다. 이 약의 임상시험기간동안, 고령자에서의 이상반응이 다른 연령군에서보다 더 빈번하게 보고되지는 않았다. 약 190명의 고령자가(65세 이상) 이 약 임상에 참가하였다. 특이한, 연령 연관성 현상은 확인되지 않았다. 약물 동태시험에서 노인은 배설이 감소하였다. 노인환자에게 이 약을 투여할 때는 주의해야 한다. 7. 과량투여시의 처치
1) 임상경험
이 약 과량복용 예는 매우 한정되있다. 시판전 임상시 8건의 이 약 단독 혹은 약제와 병용하여 과량복용한 예가 있었다. 이 약 복용시 보고된 유일한 약물과다복용에 의한 사망은 미국외에서 실시된 아미트립틸린 및 클로르프로티센과의 병용이었다. 혈중농도로 봤을때 이 약의 복용용량은 30-45mg 반면 아미트립틸린과 클로르프로티센의 복용용량은 독성용량이었다. 다른 모든 시판전 과용량예는 모두 완전히 회복되었다. 과량복용과 관련한 증상, 증후는 방향감각상실, 졸리움, 기억력장애, 빈맥등이다. 레메론 단독의 과량복용에 의한 ECG 비정상, 혼수, 발작의 예는 없었다. 그러나, 치료용량보다 훨씬 고용량에서, 특히 혼합된 과용량에서는 더욱 중대한 이상반응의 가능성이 있다.
2) 처치
다른 항울약의 과량복용처치법에 따른다. 이 약에 대한 특별한 해독제는 없다. 환자가 무의식 상태면 적절한 산소공급과 환기를 위해 기도가 확보되야 한다. 위 내용물의 역류등 구토유발을 고려할 수 있다. 활성탄의 사용을 고려할 수 있다. 심장과 생명유지증후의 모니터링이 대증적, 유지적 요법과 함께 추천된다. 과량복용을 처치하고자 할 때 의사는 여러약물의 동시 복용가능성을 생각하여야 한다. 8. 기 타
1) 발암성, 변이원성, 생식능력의 손상
- 발암성 : 발암성 시험은 식이요법중인 마우스에 2, 20, 200mg/kg/day, 랫트에 2,20, 60mg/kg/day를 투여하여 실시하였다. 투여된 최고용량은 마우스와 랫트의 mg/㎡을기초로 했을때 인간 최대 상용량(MRHD)인 45mg/day의 약 20, 12배에 해당하는 양이다. 고용량에서 수컷마우스에 간세포 선종 및 암이 증가되었다. 랫트의 경우 중간, 고용량군에서 암컷에 간세포성 선종이, 고용량 투여 수컷에 간세포 종양 및 갑상선 난포성 선종/ 낭선종 및 암이 나타났다. 이 데이터는 이상의 효과가 비유전성 메커니즘에 의해 매개되는 것이며 그것의 인간상관관계는 알려지지 않았음을 보여준다. 마우스 연구에서 사용된 용량은 이 약의 발암잠재성을 완전히 파악하기에 충분한 용량은 아니었다.
- 변이원성 : 이 약은 변이원성 작용이 없으며 수종의 유전독성시험(Amest test등)에서 결정된대로 일반적인 DNA 손상을 유발하지 않았다.
- 생식능력의 손상 : 랫트의 생식능력 시험에서 레메론을 100mg/kg까지 (최대 인 상용량의 20배) 투여하였다. 약물에 의해 짝짓기와 임신은 영향받지 않았으나 발정주기는 MRHD의 3배 혹은 그 이상투여로 교란되었고 전착상손실이 MRHD의 20배 용량에서 발생했다.
2) 약물남용 및 의존성
신체, 정신적 의존성 : 남용, 내성, 신체의존성의 잠재성에 대해 사람이나 동물대상의 시험이 체계적으로 실시되지는 않았다. 임상시험에서는 약물 갈구 증상이 나타나는 경향은 없었으나 이 관찰은 체계적인것이 아니었고 CNS에 작용하는 약물이 일단 시판되어 오용, 남용될 가능성이 있는지 제한된 임상경험을 근거로 안다는 것은 불가능하다. 따라서 약물남용의 기왕력이 있는지 주의하여 평가하고 그러한 환자는 이 약의 오남용 증상에 대해(내성발현, 용량증가, 약물갈구증상) 세밀히 관찰해야 한다. 9. 보관 및 취급상의 주의사항
1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관할 것
2) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고원인이 되거나 품질 유지면에서 바람직하지 않으므로 이를 주의할 것 |
